促性腺激素促排卵的三生三世

促性腺激素是一种最常用的促排卵药，从最初发现到目前相对成熟，经历了100余年。在试管婴儿技术蓬勃发展的今天，回顾促性腺激素的发展历史，可帮助我们清醒地展望未来的促排卵药。

促性腺激素促排卵的三生三世

天然的促性腺激素由一组由脑垂体前叶分泌的糖蛋白激素，主要包括了卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。FSH和LH均是由α和β两个亚基组成，其中β亚基是不同的，以此识别不同的激素。现在试管婴儿助孕中，主要就是用促性腺激素作为促排卵药的。

早在1910年，科学家在实验中切除了狗的垂体，发现性腺（睾丸或卵巢）萎缩了，于是猜想垂体分泌了什么，能够促进性腺的发育和功能维持，1929年，Zondek发现并证明了了这种蛋白类激素，即FSH和LH，于是人们尝试着从动物的垂体中提取这类激素用于促排卵，但是动物的垂体激素在人体作用的时间极短或无效，有的甚至产生了抗体，科学家转而尝试从人类尸体的垂体中提取促性腺激素，但是发生了克雅氏脑病的传播，促性腺激素又被停止了。1931年，人们在怀孕的母马的尿液中发现了促性腺激素，结果用起来还是不理想，但科学家依然没有停止或放弃，上世纪40年代，在绝经期妇女的尿液中又提纯出了FSH和LH的混合成分，即hMG，这下子成功了，从此被广泛地用于促排卵，并在此基础上，研发了多种促性腺激素的促排卵药。

一、尿源性促性腺激素1950年，Serono在意大利注册了第一批hMG制剂，进行推广应用。早期的hMG含量仅为5%，批次之间的差别很大，药物效果不稳定。直到1981年，国际辅助生殖协议修订，推荐刺激多卵泡发育的试管婴儿方案，才打开了促排卵药物繁荣发展的市场。
用鼠源性单克隆抗体技术，生产了纯度较高的尿源性FSH(uFSH)，其中的杂质蛋白成分也明显减少，后续用高压液相技术，研发了更高纯度的尿FSH制剂（uFSH-HP），和hMG (HP-hMG)。由于LH的活性在纯化过程中被破坏，LH就由成分很近似的hCG提供。高纯度的尿源性的促性腺激素，可以皮下注射，减轻了患者的疼痛。 二、重组卵泡刺激素在上世纪90 年代后期，基因工程技术突飞猛进，使用重组DNA技术，药品公司生产了一种极纯的、质量标称特别精准的促性腺激素制剂--重组 FSH (r-FSH)。r-FSH与受体结合的亲和力更强，可以大批量生产，成分稳定，还配备了笔式注射装置，方便患者自行用药，用途广泛，给制药公司带来巨大的利益。
目前市场上主要有三种r-FSH产品：FSHα、FSHβ和FSHδ，这些产品的糖基化存在少许差异，酸碱性略有不同，但临床研究表明，两种制剂在临床疗效和安全性方面没有差异。FSHδ的结构可能对降低卵巢过度刺激的风险有利，更适用于多囊卵巢综合征。目前第四种变体FSHε正在临床II期研究中，它的特点是促排卵效率高，少剂量的FSH可以获得相似的效果。
2010年，有一种长效的FSH登上了舞台，它的半衰期长达65小时，增加了2倍。注射2天达到血浓度的峰值，然后效应稳定下降，一周内仍保持促卵泡的效用，可减少患者因为多次注射引起的焦虑和疼痛，这个药物已经在欧洲获得临床许可，相信不久的将来国内也会引进并应用。
三、重组促黄体生成素基因重组r-LH也是通过基因工程技术产生的，于2000年在欧洲，2004年在美国批准临床应用。药物的半衰期为10-12小时。主要推荐应用于一些特殊的患者，例如高龄、垂体低促性腺激素、卵巢功能减退、卵泡生长缓慢、超长降调方案促排卵、子宫内膜异位症等。

以病人为中心的试管婴儿助孕方案，需要结合患者的临床情况，综合评估制定和选择促排卵方案和药物。促排卵药物的发展，让医生和患者能够更好地实现个体化促排卵效果，医生在保障安全和有效的前提下，还要考虑患者促排卵的舒适度和方便度，减少注射次数，自我管理的便捷性。期待不久的将来，试管婴儿方案更加便捷、舒适、高效。