卵巢功能减退有没有最好的助孕方案？

卵巢储备和功能减退的女性，其低下的生育力，是生殖医学临床的热点和难点，在国际国内已经制定了相关的诊断标准，但在助孕策略和方案上，存在较大的争议和差别。是否需要助孕？如何助孕？

怎样制定合理的促排卵方案？各种方案的性价比优劣？有没有最好的助孕方案？

我们长达9年7000多个微刺激和自然周期的实践，提供了对DOR妇女的助孕策略的经验分享。

卵巢功能减退有没有最好的助孕方案？

卵巢功能不全（POI）或卵巢储备减少（DOR）是我们常用的对卵巢功能减退的描述，是一种与年龄有关的卵巢退行性改变，约占不孕妇女的10%。

2017年1月22日国家卫生计生委二孩政策执行情况发布会中指出，目前符合条件可生育二孩的目标人群约60%在35岁以上，50%在40岁以上。2014年美国CDC全国辅助生殖技术（ART）数据显示40岁以上和DOR的女性占助孕人群30%左右。

DOR妇女的生育力低下问题，已经成为临床生殖医学的热点和难点，辅助生殖技术的巨大进步仍然不能明显改善DOR妇女的助孕结局。

原发性卵巢功能不全（POI），特指女性40岁前至少4个月闭经，血清中卵泡刺激素（FSH）水平升高>25 IU/L，伴有不同程度的低雌激素症状，主要是针对病理性卵巢功能不全的诊断，涉及到遗传学、免疫学、医源性等病因。POI的早期阶段，约50%仍然会有间歇性排卵，其中5～10%的患者可能自然妊娠并分娩的机会。
卵巢储备减退（DOR）是指一种对卵巢储备状态的描述，卵巢窦卵泡计数<5~7枚，血清AMH水平<0.5~1.1 ng/ml，不考虑病因和年龄，理论上应该包含POI患者，主要对不孕的治疗和预测绝经有重要参考。
卵巢低反应（POR）则是指卵巢对药物刺激反应不良的评估。在使用常规促排卵药物后以卵泡生长的数目<4个为指标，是一种对卵巢功能的测定指标。
无论哪一种原因的卵巢储备减退，均代表着卵巢退变的老化进程、生育力的终末阶段，预示着助孕的困难与挑战。目前辅助生殖技术是对该类患者的推荐性治疗，经过多年临床经验和观察研究，在治疗策略和方案上存在许多争议和共识。

1、对于卵巢功能减退的妇女，是否还有自然怀孕的机会？是做IUI（人工授精），还是做IVF（试管婴儿）为好？

大量对卵泡发育生理的研究证实，在DOR的妇女，卵泡的数量和质量是明显下降的，自然怀孕的几率明显低下，且流产和胎儿畸形的概率增加，但是并非绝对不能自然怀孕。

虽然对超过40岁的不孕患者，或卵巢功能减退的妇女，医生会推荐辅助生殖技术助孕，目的只是提供尽快怀孕的机会，而非唯一的“救命稻草”，试管婴儿技术并不能避免与年龄相关的染色体异常造成的流产。

研究提示，与IUI比较，对DOR妇女进行IVF助孕的性价比似乎更高，一个分别对148例和141例做IVF和IUI助孕的对照研究，发现如果只有一个成熟卵泡，两种助孕的结局是相似的，如果>2枚成熟卵泡，则IVF结局有显著的优势。
因此对于DOR妇女，我们一边建议试管婴儿助孕，一边鼓励在助孕间隙积极试孕。助孕方法首推IVF。

2、对DOR妇女的IVF促排卵方案，是一次大剂量刺激争取受孕机会，还是多次微刺激等待随机到来的成功。

大量对卵巢刺激的生理机制研究，一些证据证实大剂量的促性腺激素，并没有增加DOR妇女的妊娠机会；而一些研究认为，大剂量的促排卵一次获得多个卵母细胞，可以增加DOR妇女怀孕的机会。
其实两个结局可能需要分别针对不同程度的DOR妇女。对卵巢指标尚可的、<42岁的妇女，第一个周期可适当使用常规或温和的方案刺激，尽快获得妊娠；而对于显著DOR或高龄妇女，加大促排卵药物剂量并不能增加获卵数和活产率，反而可能促使卵母细胞质量低下。
近期一项对灵长类动物的研究提示，3~4次的常规剂量促排卵，5年后卵泡细胞的线粒体结构仍然无法恢复正常，处于紊乱和功能失调的状态；多个临床研究也证实，大剂量卵巢刺激可能加速卵母细胞质量变差，并增加遗传物质的不稳定性。

DOR妇女的卵泡募集模式在各个月经周期是不一致的、随机的、偶然性的，因此可以在微刺激和自然周期的状态下，保持数个周期的取卵，争取等待获得优质卵母细胞的偶然机会，不给卵巢造成过度的刺激损伤。

我们中心自2008年以来，7000余个自然周期和微刺激周期的IVF实践，平均每个周期获卵2.1枚，每个移植周期的妊娠率维持在～30%，自然流产率<12%。

统计4个取卵周期的累计妊娠率为72%；如果加上所有中途退出助孕的患者统计，推算4个取卵周期的累计妊娠率为～45%。

因此合理推测，对于DOR妇女每4个取卵周期的累计妊娠率，应该在45%和72%之间。

3、对于DOR妇女治疗成功的标准是什么？

我们建议使用温和、舒适、安全的单胎足月的累计活产率指标，在有限的1～2年时间内，完成至少4次的取卵，获得累计活产率~50%的机会，缩短达到妊娠的时间。不建议累积冷冻胚胎，不建议增加胚胎的操作步骤。
累计完成至少4个周期的取卵，需要一个相对长期的全面的性价比的测算，这就需要医生和患者的耐心和坚持。对DOR妇女的刺激方案，个体化的评估和设计是至关重要的，尽可能保证新鲜周期移植的微刺激方案，必要时考虑原核期移植、冷冻胚胎和囊胚培养。
总之，对卵巢DOR的诊断标准全世界已经有了共识，其诱导排卵方案存在较大的争议和差异。我们推荐微刺激方案的诱导排卵策略，在尽可能短的时间内完成一定数量的胚胎移植，降低临床并发症和费用，节约患者时间，提高卵母细胞的利用率，最终获得健康的足月单胎活产。